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Pictilisib per il tumore al seno avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni, resistente agli inibitori della aromatasi

L'inibizione della fosfatidilinositolo 3-chinasi ( PI3K ) è un promettente approccio per superare la resistenza alla terapia endocrina nel carcinoma mammario.
Pictilisib è un inibitore orale di molteplici isoforme di PI3K.

Lo studio FERGI ha cercato di stabilire se l'aggiunta di Pictilisib a Fulvestrant ( Faslodex ) possa migliorare la sopravvivenza libera da progressione nel tumore alla mammella positivo per il recettore degli estrogeni, endocrino-resistente.

In questo studio, costituito da due parti, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di fase 2, sono state reclutate donne in post-menopausa di età a partire da 18 anni con carcinoma mammario positivo ai recettori degli estrogeni, HER2-negativo, resistente al trattamento con un inibitore dell'aromatasi in ambito adiuvante o metastatico, da 123 Centri medici in 21 Paesi.

La parte 1 dello studio ha incluso pazienti con o senza mutazioni PIK3CA, mentre la parte 2 ha incluso solo pazienti con mutazioni PIK3CA.

Le pazienti sono state randomizzate a Pictilisib giornaliero per via orale ( 340 mg nella parte 1 e 260 mg nella parte 2 ) o a placebo a partire dal giorno 15 del ciclo 1, più Fulvestrant intramuscolare 500 mg al giorno 1 e al giorno 15 del ciclo 1 e al giorno 1 dei cicli successivi in entrambi i gruppi.

Nella parte 1, le pazienti sono state stratificate per la presenza o assenza di mutazione PIK3CA, resistenza primaria o secondaria all’inibitore dell'aromatasi, e malattia misurabile o non-misurabile.
Nella parte 2, le pazienti sono state stratificate per precedente trattamento con inibitore dell'aromatasi per malattia avanzata o metastatica o recidiva durante o entro 6 mesi da un trattamento con inibitore dell'aromatasi in ambito adiuvante e malattia misurabile o non-misurabile.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione nella popolazione intention-to-treat per entrambe le parti dello studio e anche separatamente nelle pazienti con tumori PIK3CA-mutati nella parte 1.

La valutazione del tumore ( esame fisico e scansioni di imaging ) è stata effettuata allo screening e dopo 8 settimane, 16 settimane, 24 settimane e 32 settimane di trattamento dal giorno 1 del ciclo 1 e ogni 12 settimane.

È stata valutata la sicurezza nei pazienti trattati che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio.

Nella parte 1, tra il 2011 e il 2013, 168 pazienti sono state casualmente assegnate al gruppo Pictilisib ( 89, 53% ) oppure placebo ( 79, 47% ).
Nella parte 2, tra il 2013 e il 2014, 61 pazienti sono state casualmente assegnate al gruppo Pictilisib ( 41, 67% ) oppure a placebo ( 20, 33% ).

Nella parte 1, non è stata trovata alcuna differenza nella sopravvivenza mediana libera da progressione tra i gruppi Pictilisib ( 6.6 mesi ) e placebo ( 5.1 mesi ) ( hazard ratio, HR=0.74; P=0.096 ).

Non è stata trovata alcuna differenza anche quando le pazienti sono state analizzate in base alla presenza ( Pictilisib 6.5 mesi vs placebo 5.1 mesi; HR=0.73; P=0.268 ) o assenza ( 5.8 mesi vs 3.6 mesi; HR=0.72; P=0.23 ) di mutazione PIK3CA.

Anche nella parte 2, non è stata trovata alcuna differenza nella sopravvivenza libera da progressione tra i gruppi ( 5.4 mesi vs 10.0 mesi; HR=1.07; P=0.84 ).

Nella parte 1, eventi avversi di grado 3 o maggiore si sono verificati in 54 su 89 pazienti ( 61% ) nel gruppo Pictilisib e 22 su 79 ( 28% ) nel gruppo placebo.
19 eventi avversi gravi legati a Pictilisib sono stati riportati in 14 su 89 pazienti ( 16% ).
Solo 1 su 79 pazienti ( 1% ) ha riportato gravi eventi avversi correlati al trattamento nel gruppo placebo.

Nella parte 2, eventi avversi di grado 3 o maggiore si sono verificati in 15 su 42 pazienti ( 36% ) nel gruppo Pictilisib e 7 pazienti su 19 ( 37% ) nel gruppo placebo.
Sono stati riportati 4 eventi avversi gravi correlati al trattamento con Pictilisib in 2 su 42 pazienti ( 5% ).
Un evento avverso grave correlato al trattamento si è verificato in 1 su 19 pazienti ( 5% ) nel gruppo placebo.

Anche se l'aggiunta di Pictilisib a Fulvestrant non ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione, il dosaggio di Pictilisib è stato limitato dalla tossicità, limitando potenzialmente la sua efficacia.
Per la futura valutazione dell’inibizione PI3K come approccio per superare la resistenza alla terapia ormonale, potrebbero essere necessari inibitori con maggiore selettività rispetto a quella di Pictilisib per migliorare la tollerabilità e potenzialmente aumentare l'efficacia. ( Xagena2016 )

Krop IE et al, Lancet Oncology 2016; 17: 811-821

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